L’immunité antivirale: la guerre invisible à la loupe des mathématiciens

Pista negra El 21 noviembre 2020  - Escrito por  Alexei Tsygvintsev Ver los comentarios

Qu’est-ce que le système immunitaire et quel est son rôle dans la défense de l’organisme ?

Le système immunitaire est un mécanisme complexe de défense de notre organisme contre les agents pathogènes comme les virus, les parasites, les bactéries, mais aussi contre toute condition ou produit toxique. Tous ces agents étrangers à l’organisme expriment des antigènes exogènes qui sont des macromolécules du non-soi capables d’entraîner une réponse immunitaire.
C’est une sorte de bouclier invisible pour notre corps qui nous aide à rester en bonne santé. L’immunité innée représente une première ligne de défense de l’organisme contre les pathogènes de façon rapide et efficace. La deuxième ligne de défense est assurée par l’immunité adaptative qui agit à long terme et qui est plus tardive, car elle nécessite des divisions cellulaires.

Quels sont donc les principaux acteurs de notre système immunitaire adaptatif ?
Il y a d’abord les lymphocytes B. Ce sont des globules blancs dont la fonction est de produire des anticorps - les protéines spéciales qui se fixent spécifiquement à un antigène pour favoriser ensuite la destruction du pathogène.

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Lymphocyte B

Nous avons aussi les lymphocytes T. Leurs fonctions sont nombreuses, entre autres: la reconnaissance et la présentation des antigènes exogènes, l’activation des lymphocytes B, la régulation du bon fonctionnement du système immunitaire en équilibrant son action et enfin, pour les T cytotoxiques, la destruction des cellules infectées.

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Lymphocyte T (en rouge) passant à l’action

Nous pouvons comparer notre organisme à un pays qui doit constamment se défendre contre des agresseurs externes et internes - les différentes maladies infectieuses.
Comme tout système de défense, notre système immunitaire a ses propres «soldats» et «agents secrets».

On peut imaginer les lymphocytes T comme les «agents secrets» du système de renseignement de l’organisme. Ils sont responsables de la reconnaissance de l’ennemi et l’obtention des informations nécessaires pour sa destruction. Les lymphocytes B sont alors des «soldats» dont les armes (ou munitions) sont les anticorps.

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Anticorps (en blanc) attaquants le virus

Nous avons aussi les cellules dendritiques qui jouent un rôle important dans certains tissus en présentant les antigènes.

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Cellule dendritique

Notre défense immunitaire a été perfectionnée pendant des millions d’années et on est loin de comprendre tous les mécanismes complexes qui sont en jeu. Mais nous savons déjà qu’ils sont différents pour les bactéries et les virus.

Il est maintenant bien établi que le nombre de bactéries dans notre corps est plusieurs fois supérieur au nombre de cellules humaines. L’immense majorité d’entre elles est plutôt inoffensive, voire même bénéfique, alors que la plupart des virus constituent une menace imminente et pénètrent dans l’organisme par l’extérieur. Le système immunitaire est donc beaucoup plus sélectif dans sa lutte contre les bactéries et n’attaque que celles qui sont pathogènes. Les «armes» de destruction utilisées contre les infections bactériennes sont très spécifiques.
Par exemple, en 2019, des scientifiques britanniques [PSP] ont utilisé la microscopie à force atomique pour filmer comment le système immunitaire peut percer à la surface d’une bactérie des minuscules trous mesurant 10 nm grâce aux protéines C5b, C6, C7 et C8 pour déclencher ensuite son élimination.

Quand l’immunité attaque les infections virales : vers la modélisation mathématique

La lutte du système immunitaire contre les virus se fait en plusieurs étapes que nous ne comprenons pas encore totalement. Pour pouvoir explorer ces mécanismes nous devons procéder à de nombreuses simplifications. En particulier, dans notre modélisation, il est souvent nécessaire de rassembler les différents acteurs de défense immunitaire en un seul groupe.

Dans le même temps, nous devrons simplifier les mécanismes connus des interactions cellulaires en espérant que les propriétés les plus importantes de ces interactions soient bien reflétées dans notre modèle.
Nous allons décrire ci-dessous l’une des approches proposées en 2000 par Bartholdy et ses collègues [BCWT].
Leur but était d’utiliser des équations différentielles (reliant une ou plusieurs fonctions et leurs dérivés) pour prédire l’issue de la compétition entre le virus et le système immunitaire humain et aussi interpréter les données empiriques existantes.

On trouve ici une analogie avec les équations de compétition de Lotka-Volterra de la biologie mathématique qui décrivent la dynamique de l’interaction entre les populations de prédateurs et leurs proies. Bien entendu, nous espérons que malgré les limites du modèle, il sera en mesure de décrire les principales caractéristiques du phénomène étudié.

Supposons que $S(t)$ désigne la population de cellules saines non infectées de l’organisme, $I(t)$ désigne le nombre de cellules infectées par le virus et $D(t)$ correspond à la population de cellules immunitaires de l’organisme impliquées dans la défense immunitaire.

Précisons que l’état du système à un instant $t$ donné est défini par les trois nombres $S(t)$, $I(t)$, $D(t)$ et qu’on suppose qu’il y a beaucoup de cellules et qu’on peut donc oublier qu’on a des nombres entiers i.e. considérer $S,I,D$ comme des variables continues.

Notons que la dynamique du virus libre i.e. de la quantité de virus qu’il y a dans le sang, n’est pas prise en compte directement mais que seulement le nombre de cellules déjà infectées $I(t)$ est considéré. C’est basé sur l’hypothèse réaliste que la vitesse de la circulation du virus libre est beaucoup plus rapide que celle des cellules infectées $I(t)$.
Cela nous permet de faire une hypothèse de quasi-stabilité [WCD], où la quantité du virus libre est proportionnelle au nombre de cellules infectées. Par conséquent, la variable $I$ peut également être considérée comme une mesure du virus libre.

On va étudier l’évolution en supposant que la variation de $S(t),I(t),D(t)$ à un instant donné $t$ est une fonction simple de la situation à ce même instant, c’est-à-dire que l’évolution est régie par trois équations différentielles à trois inconnues.

La modélisation prend en compte les deux types de réponses immunitaires aux agressions virales : lytique (qui détruit les cellules infectées directement) et non-lytique (qui ralentit la réplication virale).

Bien que ces deux réponses soient différentes dans les mécanismes moléculaires, leurs résultats demeurent les mêmes - une réduction du taux de réplication virale. Ce que reflète le modèle présent.

Examinons d’abord la population de cellules saines $S$. Nous supposons que ces cellules se développent constamment dans l’organisme avec le taux $\lambda$, mais ont une durée de vie limitée, de sorte qu’une certaine fraction d’entre elles (en nombre $\delta S(t)$) meurt à chaque seconde. En outre, certaines cellules saines deviennent infectées à chaque seconde, ce qui réduit la population $S$.
Le taux de cette infection est directement proportionnel au nombre de cellules déjà infectées et aussi au nombre de cellules saines. On modélise cette infection par $\beta S(t)I(t)$ qui est inhibé par la réaction du système immunitaire, qui est proportionnelle au nombre de cellules immunitaires et que l’on modélise par un facteur $\displaystyle\frac{1}{qD(t)+1}$.

La première équation de notre système détermine donc l’évolution des cellules saines :

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Equation 1

Ici et ci-dessous, $dS/dt$ représente la dérivée temporelle qui mesure l’ampleur du changement de la valeur de la fonction $S$ si on fait un petit changement de son argument $t$ (le temps).

Le nombre $I$ de cellules infectées augmente à la suite de l’infection de cellules saines proportionnellement à $\beta S(t)I(t)$ et est inhibé par le système immunitaire, ce qui est modélisé par un facteur $\displaystyle \frac{1}{qD(t)+1}$ où $D(t)$ est le nombre de cellules immunitaires. Une certaine fraction de ces cellules disparaît suite à la mort naturelle (en nombre $a I(t)$) et l’élimination lytique par des cellules du système immunitaire avec le taux $pI(t)D(t)$.

La deuxième équation contrôle la dynamique de la population de cellules infectées :

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Equation 2

Notons que la division par $qD(t)+1>1$ dans les équations 1 et 2 précédentes est associée à l’immunité non-lytique qui ralentit la reproduction des cellules infectées par une exposition directe au système immunitaire.

Et enfin la troisième équation décrit l’évolution du nombre de cellules du système immunitaire qui combattent les agents pathogènes. Nous avons ici une augmentation $cI(t)$ proportionnelle au nombre de cellules infectées détectées par le système immunitaire et une disparition associée à la mort naturelle avec le taux $bD(t)$ :

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Equation 3

Dans les trois équations différentielles ci-dessus, $\lambda$, $\beta$, $\delta$, $q$, $a$, $p$, $c$, $b$ sont des constantes positives que l’on peut trouver, par exemple, à partir de données expérimentales.

On souhaite connaître l’évolution des populations $S$, $I$, $D$ au cours du temps $t$ en supposant que les quantités initiales $S(0)$, $I(0)$, $D(0)$ sont connues.
Les équations 1-2-3 ne peuvent être résolues en fournissant les formules comme pour beaucoup d’équations différentielles non-linéaires.
Par contre, nous pouvons les étudier numériquement ou qualitativement en utilisant la théorie des systèmes dynamiques !

Quand la théorie des systèmes dynamiques vient à la rescousse

Mais pourquoi modélise-t-on ?

Nous pouvons proposer les équations différentielles 1-2-3 basées sur des idées biologiques et définir tous les paramètres nécessaires. Mais la seule forme algébrique de ces équations contient peu d’informations sur l’évolution temporelle des populations cellulaires $S$, $I$, $D$. On peut imaginer que le système 1-2-3 cache beaucoup d’informations biologiques utiles, mais sous forme «codée». La modélisation utilise alors ces équations comme un outil mathématique pour répondre à un certain nombre de questions qualitatives. Par exemple : existe-t-il des solutions périodiques, c’est-à-dire, est-il possible pour la maladie virale de revenir dans un certain temps ? Comment l’état final des solutions dépend des paramètres du système ? Quels sont les paramètres clé responsables de l’extermination du virus, etc. ?

En analysant les équations 1-2-3, les auteurs de l’étude scientifique [WCD] sont parvenus à un certain nombre de conclusions remarquables.
Premièrement, on peut montrer que le taux de reproduction de base du virus est donné par la formule suivante :
\[ R_0=\frac{\lambda \, \beta }{\delta \, a} \]
Ce taux (le fameux indicateur «$R$ zéro» qui mesure la contagiosité du virus) décrit le nombre moyen de cellules nouvellement infectées générées à partir d’une cellule malade au début du processus infectieux [B].
Il s’agit d’une caractéristique fondamentale qui détermine si la propagation d’un virus est viable à long terme ou s’il finira par disparaître. Pour diminuer $R_0$, on peut soit diminuer le taux de réplication virale $\beta$, soit augmenter le taux de mortalité des cellules infectées $a$.
Si $R_0\leq 1$, alors après un certain temps, le système immunitaire remporte une victoire glorieuse en exterminant complètement les cellules infectées.
Qu’est-ce que cela signifie du point de vue mathématique ?

Imaginons les solutions $S(t),I(t),D(t)$ des équations 1-2-3 dans l’espace tridimensionnel (appelé aussi l’espace de phase) comme une famille de trajectoires. Alors, si $R_0\leq 1$, elles convergent toutes quand $t\to +\infty$ vers l’équilibre $(S^*,I^*,D^*)$ ([WWL]):

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\[ S^*=\frac{\lambda}{\delta}, \quad I^*=0, \quad D^*=0 \]
Cela signifie, en particulier, qu’après un certain temps, on aura $I(t)<1$ et $D(t)<1$ et donc par conséquent (car ce sont des nombres entiers !), la population de cellules infectées disparaîtra en même temps que la population de cellules du système immunitaire. Nos «soldats» du système immunitaire ont vaincu «l’armée» de virus et peuvent désormais quitter le champ de bataille !

Voici une démonstration élémentaire du fait que si $R_0 < 1$ alors $\displaystyle \lim_{t\to +\infty} I(t)=0$ i.e. l’infection sera toujours éliminée par l’immunité. Cela utilise l’égalité que l’on trouve en ajoutant les deux premières équations du système 1-2-3 :
\[ \beta \frac{d(S+I)}{dt}+\delta \frac{d \ln(I)}{dt}=\beta\lambda-(a+pD)(\beta I+\delta)-\delta q \beta \frac{SD}{qD+1} \]
Grâce aux conditions $S(t)>0$, $I(t)>0$, $D(t)>0$ pour tout $t\geq 0$ nous pouvons en déduire :
\[ \frac{d}{dt}\left( \beta(S+I) +\delta \ln(I)\right ) \leq \beta \lambda-a \delta= a\delta (R_0-1)<0 \]
En intégrant à gauche et à droite sur l’intervalle $[0,T]$, $T>0$ on obtient :
\[ \begin{array}{ll} \beta( S(T)-S(0)+I(T)-I(0) )+\delta ( \ln(I(T)- \ln(I(0) ) \leq -g T\, , \\ g= a\delta (1-R_0)>0 \end{array} \]
Si on passe à la limite $T\to +\infty$ dans l’inégalité ci-dessus, on voit que le terme à droite $-g T$ tend vers $-\infty$ ce qu’implique à son tour, par comparaison avec le terme à gauche, que $\displaystyle \lim _{t\to +\infty}\ln(I(t))=-\infty$ i.e. $I(t)\to 0$.

Que se passera-t-il selon notre modèle si $R_0>1$ ? Qui va gagner la bataille ?
Les auteurs du travail [WWL] ont montré, sous certaines conditions (par exemple si $q=0$), que la réponse immunitaire se développe et l’état du système converge vers un nouvel équilibre $(\bar S,\bar I, \bar D)$ :

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où cette fois les formules sont beaucoup plus compliquées :
\[ \bar S=(ba+c q\lambda+pb\bar D)/(cq \delta+b\beta) \]
\[ \bar I=b\bar D\,/c \]
\[ \bar D=\displaystyle \frac{ -(\delta q c a+b\beta a +\delta c p )+\sqrt{ (\delta q c a+b\beta a +\delta c p)^2-4pc(\delta c q+b\beta)(\delta a-\lambda\beta) } } {2p(\delta q c+b\beta) } \]
En toute généralité, la convergence vers l’équilibre $(\bar S, \bar I, \bar D)$ si $R_0>1$ a été démontrée dans [T].

Notons d’abord que lorsque le système atteint l’état final quand $t\to +\infty$ on a $I=\bar I \neq 0$ ce qui signifie qu’une certaine partie des cellules infectées survit à la résistance du système immunitaire.
En même temps, on a bien $D=\bar D \neq 0$, car pour garder l’infection sous contrôle, une réserve de «soldats» - les cellules du système immunitaire est nécessaire.

Que se passe-t-il au point d’équilibre vert $(S^*, I^*, D^*)$ lorsque $R_0$ devient supérieur à 1 ? Il ne disparaît pas ! Comme démontré dans [WWL] il devient instable, c’est-à-dire qu’il commence à repousser toutes les solutions des équations 1-2-3 qui lui sont proches. Par contre, le point d’équilibre rouge $(\bar S, \bar I, \bar D)$ devient dans ce cas localement stable i.e. attire toutes les solutions voisines.

Que nous apprend le système des équations 1-2-3 dans ce cas ? Quelles conclusions cliniques pouvons-nous en tirer ?
D’abord, tout dépend de l’importance du nombre final $\bar I$ de cellules infectées. S’il est assez petit, l’infection virale est vaincue. Sinon, le système immunitaire était assez inefficace.

Et si le nombre total de cellules hôtes $\bar S$ à l’équilibre devient trop faible ? Faible dans le sens où il devient inférieur à $S^*$ qui exprime le nombre final des cellules saines si $R_0 \leq 1$ quand l’infection est vaincue. Même si le nombre de cellules infectées $\bar I$ est réduit à un niveau assez bas, l’épuisement
de la population de cellules saines survivantes $\bar S$ (dommage collatéral !) peut entraîner des lésions tissulaires i.e. déclencher une réaction inflammatoire hyper-immune destructrice.

Examinons ce phénomène remarquable plus en détail en supposant pour simplifier les formules que $p=q=0$. Calculons le minimum de $\bar S +\bar I$ comme fonction du taux $a$ de mortalité des cellules infectées :
\[ \bar S +\bar I=\frac{a^2-\delta a+\beta \lambda}{\beta a} \]

Cela nous amène à la valeur suivante
\[ [\bar S+ \bar I]_{\mathrm{min}}=2\sqrt{\lambda/\beta}-\delta/\beta \]
atteinte pour $a=\sqrt{\lambda \beta}$.

Voici le dessin :

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qui nous conduit à deux conclusions inattendues. Premièrement, l’augmentation du taux de mortalité des cellules infectées $a$ peut réduire le nombre total de cellules hôtes $\bar S+\bar I$ dans l’état d’équilibre.

Deuxièmement, comme on le voit sur le graphe, la valeur $[\bar S+ \bar I]_{\mathrm{min}}$ est toujours inférieure à $S^*=\lambda/ \delta$ qui était le nombre des cellules saines dans l’état final existant si $R_0 \leq 1$. Donc forcement, on a $\bar S< S^*$. En outre, $\bar S$ devient de plus en plus petit si le paramètre $\beta$, responsable de la réplication virale, grandit.

Rappelons qu’en augmentant $a$ on réduit la valeur de $R_0=\lambda \beta / \delta a$. Par consequence, dans nos tentatives pour nous rapprocher du mode de guérison $R_0 \leq 1$, nous pouvons nous retrouver avec un effet secondaire néfaste.

Et voici une illustration numérique. Considérons les équations 1-2-3 pour les valeurs des paramètres suivants : $\lambda=33$, $\beta=0.0014$, $\delta=0.1$, $a=0.2$, $c=0.8$, $b=1$, $p=0$, $q=0$. Dans ce cas, on a $R_0=2.36$ et donc l’intensité du virus est élevée.

Le point vert correspond à l’état d’équilibre $(S^*,I^*,D^*)$ et le point rouge correspond à $(\bar S,\bar I, \bar D)$. Pour chaque trajectoire, la valeur initiale $D(0)$ est fixe et égale à $10$ cellules. En sélectionnant les valeurs $S(0)$ et $I(0)$ à l’aide de la souris, vous pouvez suivre l’évolution de la solution.

La solution numérique des équations 1-2-3 visualisée ci-dessus est réalisée en utilisant la méthode de Runge-Kutta développée par les mathématiciens Carl Runge et Martin Wilhelm Kutta en 1901.

Ayant fait plusieurs expériences, on voit bien que quelles que soient les valeurs initiales $S(0)$ et $I(0)$, toutes les solutions sont «attirées» par le point rouge $(\bar S, \bar I)$. Du point de vue biologique, on observe comment l’interaction entre le système immunitaire et l’agent pathogène se déroule dans le temps et aboutit à un état d’équilibre.

Notre modélisation décrite ci-dessus n’est pas purement qualitative et permet d’avancer dans les estimations quantitatives !
Supposons par exemple que le nombre initial de cellules saines et infectées d’une souris soit connu. Nous savons que son système immunitaire est capable de surmonter l’infection car $R_0 \leq 1$. Mais combien de temps cela prendra-t-il ? En résolvant numériquement (ce que va prendre quelques secondes seulement) les équations 1-2-3, nous pouvons estimer ce temps en heures. Voici une autre situation. Au cours de la maladie, le nombre de cellules infectées chez notre souris est en constante évolution. Quand ce nombre atteindra-t-il son maximum et quelle sera son ampleur ? Là encore, notre modèle 1-2-3 est capable de prédire ces valeurs. En comparant ensuite ces prédictions avec les mesures prises en laboratoire, nous pouvons juger si le modèle est adéquat et d’y apporter des améliorations nécessaires.

Conclusion et quelques problèmes ouverts

Tout d’abord, il convient de noter que les équations 1-2-3 ne constituent qu’un modèle parmi des dizaines de modèles proposés ces dernières années. Le lecteur intéressé peut, par exemple, consulter les revues [WJF], [ZK]. Le modèle présenté dans cet article a été choisi pour sa simplicité et son élégance.

À quelles questions ce travail peut permettre de répondre ?

Comme l’interaction entre la réplication du virus et les réponses immunitaires est un processus très complexe, la modélisation mathématique constitue un outil indispensable pour prédire la progression de l’infection. Elle peut également présenter des avantages pour l’évaluation des traitements médicamenteux potentiels.

Dans la pratique, les formules exactes données ci-dessus pour le paramètre $R_0$ et pour les tailles finales des populations cellulaires $(S^*,I^*,D^*)$ et $(\bar S, \bar I, \bar D)$ sont les plus utiles. Avec leur aide, le chercheur peut immédiatement prédire le cours et l’issue de la maladie. Les paramètres du modèle peuvent être adaptés individuellement à chaque patient, ce qui rend possible une thérapie individuelle.

Selon les auteurs du travail [WCD], les conclusions théoriques obtenues grâce à leur modélisation correspondent bien aux expériences réalisées sur les souris atteintes du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCVM).
Cette maladie est causée par un arénavirus et peut être transmise par les rongeurs aux humains.
Parmi les autres maladies citées dans [WCD] on a le HTLV-1 - le premier virus oncogène découvert chez l’homme en 1980 et qui est responsable de la leucémie T.

L’évaluation des paramètres dans les équations 1-2-3 à partir des données biologiques est une autre question importante et dépend fortement des conditions expérimentales.

En conclusion, nous mentionnons un certain nombre de questions ouvertes concernant le modèle.
Tout d’abord, pour chaque type de l’agent pathogène infectieux, il est nécessaire de développer une méthode efficace d’évaluation de ses paramètres en utilisant des données expérimentales.
Deuxièmement, il est nécessaire d’obtenir des estimations précises du temps de convergence vers des états stables, ainsi que d’étudier plus en détail le comportement qualitatif des solutions pendant la période de stabilisation. Par exemple, la possibilité de l’emballement de l’évolution si $R_0>1$ quand $S$ approche dangereusement la valeur $0$ i.e. quand la septicémie remporte la victoire.

Remarquons que l’analyse mathématique rigoureuse de ce modèle n’est toujours pas achevée et il ne fait aucun doute que de nouvelles découvertes passionnantes nous attendent !

Remerciements

Un immense merci à Jérome Buzzi pour ses remarques qui m’ont permis d’améliorer l’article. Je remercie Didier Lesesvre pour son travail de relecture et ses suggestions. Je voudrais remercier également Pierre Jalinot pour son aide dans l’écriture de la partie biologique.

Bibliographie

[B] Bacaër N. Histoires de mathématiques et de populations, Cassini, 2009

[BCWT] Bartholdy C, Christensen J P, Wodarz D, Thomsen A R.
Persistent Virus Infection despite Chronic Cytotoxic T-Lymphocyte Activation in Gamma Interferon-Deficient Mice Infected
with Lymphocytic Choriomeningitis Virus, Journal of Virology. Nov. 2000, p. 10304–10311

[PSP] Parsons, E.S., Stanley, G.J., Pyne, A.L.B. et al. Single-molecule kinetics of pore assembly by the membrane attack complex. Nat Commun 10, 2066 (2019)

[T] Tsygvintsev A. On the global attractors in one mathematical model of antiviral immunity, C. R. Acad. Sci. Paris Sér. I Math., à paraître,
BioRxiv

[WCD] Wodarz D, Christensen JP, Thomsen AR. The importance of lytic and nonlytic immune responses in viral infections, Trends Immunol. 2002;23(4):194‐200

[WJF] Wang K, Jin Y, Fan A. The effect of immune responses in viral infections: A mathematical model view, Discrete and Continuous Dynamical Systems - Series B. 19. 3379-3396, 2014

[WWL] Wang K, Wang W, Liu X. Global stability in a viral infection model with lytic and nonlytic immune responses, Computers & Mathematics with Applications, Volume 51, Issues 9–10, 2006

[ZK] Zitzmann C, Kaderali L. Mathematical Analysis of Viral Replication Dynamics and Antiviral Treatment Strategies: From Basic Models to Age-Based Multi-Scale Modeling, Front Microbiol. 2018; 9: 1546

Article édité par Jérôme Buzzi

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Para citar este artículo:

Alexei Tsygvintsev — «L’immunité antivirale: la guerre invisible à la loupe des mathématiciens» — Images des Mathématiques, CNRS, 2020

Créditos de las imágenes:

Imagen de portada - https://pixabay.com/fr/illustrations/d%C3%A9fense-protection-menace-1403072/
Lymphocyte T (en rouge) passant à l’action - NIAID/NIH - NIAID Flickr’s photostream, https://www.flickr.com/photos/niaid/
Lymphocyte B - NIAID, https://www.flickr.com/photos/niaid/29122039942/
Virus Ebola (en rouge) attaquants une cellule saine - NAID, https://www.flickr.com/photos/niaid/14712446017/
Anticorps (en blanc) attaquants le virus - Kateryna Kon/Shutterstock
Cellule dendritique - PLoS Pathogens - http://pathogens.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.ppat.0030013

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