Les mathématiques de la morphogénèse (I)

L’autre grande contribution de Alan Turing

Hors piste Le 20 novembre 2012  - Ecrit par  Pascal Chossat Voir les commentaires (2)

En 1952 Alan Turing a publié un article intitulé « The chemical basis of morphogenesis » dans lequel il a introduit des idées fondamentales sur les mécanismes de la formation spontanée des structures dans les réactions chimiques et en particulier dans les organismes vivants. Le traitement mathématique de ce problème s’applique à de nombreux autres domaines comme l’hydrodynamique, la cristallographie, la dynamique des populations, pour n’en citer que trois. Cela reflète l’existence de « classes d’universalité » des formes et de leur apparition dans les systèmes naturels.

Les formes et la morphogénèse dans la nature

L’observation de la nature montre que celle-ci tend à s’organiser dans des structures ordonnées.
Dire qu’elles sont ordonnées signifie que la forme peut être, au moins en première approximation, décrite géométriquement de façon simple, en utilisant l’idée de symétrie (c’est flagrant dans le cas du flocon de neige ci-dessous).

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Bien sûr il existe des sous-structures plus ou moins compliquées, qui peuvent même prendre un aspect fractal (c’est le cas du flocon…), mais la forme générale reste simple. On se dit que les structures doivent être associées à certains types de conditions physiques ou physico-chimiques. Cependant certaines formes s’observent plus fréquemment que d’autres et dans des conditions très variées. Voici quelques exemples de structures avec des motifs qui se répètent périodiquement et dont la forme est plus ou moins hexagonale.

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Dans le monde vivant la forme, les motifs sur un pelage, une coquille, sont caractéristiques d’une espèce même si les détails varient d’un individu à l’autre.

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Comment et pourquoi ces formes particulières et pas d’autres sont-elles sélectionnées au cours des processus physico-chimiques qui sont à l’oeuvre dans le monde vivant ou inanimé ?

Dans son article « The chemical basis of morphogenesis » [1], Turing a montré comment des réactions entre
substances chimiques qu’il appelait des morphogènes, couplées à un processus de diffusion de ces substances à travers les tissus vivants, pouvaient donner lieu à l’apparition de telles structures. Dans cet article il a introduit un modèle mathématique que l’on appelle « équations de réaction-diffusion » ainsi que l’étude de ce modèle dans certains cas relativement simples. Ce travail fondateur a donné lieu depuis à de très nombreux développements et variantes et il a été étendu à d’autres domaines que la biologie, par exemple à la dynamique des populations (formation de structures spatiales dans les écosystèmes). Le lecteur intéressé pourra consulter à cet égard le livre de J.D. Murray [2] qui est une référence en la matière.

Ce modèle a été critiqué parce que les mécanismes qu’il met en jeu sont très simplifiés. Depuis l’article de Turing les découvertes sur l’existence et le fonctionnement des gènes ont montré à quel point les processus internes des cellules sont compliqués et des modèles plus « réalistes » seront considérablement plus complexes que ceux imaginés par Turing.
Pourtant, si l’on s’en tient à un cadre plus qualitatif, les idées de Turing se sont avérées très fécondes. Ceci a été reconnu par des mathématiciens comme René Thom qui ont tenté d’extraire des travaux de Turing et d’autres, des « universaux » applicables à tous domaines des sciences de la nature en s’appuyant sur des théories géométriques (théorie des singularités).

Ainsi deux points de vue se sont développés pour élaborer une théorie mathématique de la morphogénèse. L’un privilégie le modèle (les équations qui décrivent le système étudié) et utilise les outils de l’analyse, particulièrement la théorie des bifurcations, pour déterminer quelles structures se développent et de quelle façon. L’autre s’applique à classer les scénarios par lesquels apparaissent les formes sans s’attacher à un modèle particulier.
Ces deux approches complémentaires ont permis des progrès considérables depuis une trentaine d’années dans la compréhension de la morphogénèse. Ceci ne se limite pas aux problèmes d’origine biologique qui intéressaient Turing. Comme exemples citons la cristallisation (plus généralement les transitions de phase dans les matériaux), les cellules de convection dans l’atmosphère ou dans le noyau de la Terre (dérive des continents !), l’organisation spatiale de populations animales ou végétales en compétition...

Je vais présenter maintenant le point de vue analytique en m’appuyant sur l’exemple de Turing : la morphogénèse dans un ensemble de cellules disposées sur un anneau et couplées les unes aux autres par leurs plus proches voisins. Dans un deuxième article je m’affranchirai du modèle et j’étendrai cette étude au cas où le domaine spatial considéré est un plan.

La morphogénèse selon Turing

Turing a postulé que les formes et les dessins qui apparaissent dans les organismes vivants au cours de leur développement sont initiés par l’interaction de substances qu’il appelait des « morphogènes », qui à la fois réagissent entre elles au sein des cellules de l’organisme mais aussi diffusent à travers le tissu cellulaire et donc interagissent entre cellules contigües. Ces cellules appartenant à un certain type de tissu sont a priori toutes identiques. En l’absence d’interaction entre cellules, la concentration des morphogènes évolue vers un état d’équilibre, c’est-à-dire constant dans le temps, qui est le même dans toutes les cellules. L’état correspondant pour l’organisme est donc homogène : il n’y a pas de structure discernable. Ce qui produit de la structure doit donc provenir de l’interaction entre les morphogènes de différentes cellules. Mais il paraît à première vue difficile de comprendre comment cela peut se produire par le seul processus de diffusion. En effet celui-ci doit avoir un effet uniforme (on dit aussi isotrope), puisque les cellules sont identiques. De plus c’est un processus qu’on imaginerait plutôt amortir d’éventuelles fluctuations autour de l’état d’équilibre. En effet il tend à dissiper les concentrations de morphogènes dans l’ensemble du tissu cellulaire, de la même manière que la diffusion de la chaleur à travers un corps conducteur dissipe celle-ci.

L’idée de Turing était donc audacieuse, d’autant plus que pour étudier ce problème mathématiquement il a considéré des équations qui sont « les plus simples possible » satisfaisant aux propriétés de réaction chimique entre morphogènes et de diffusion à travers les cellules (on les appelle des équations de réaction-diffusion). Plus précisément il a supposé que le processus pouvait s’exprimer à l’aide de deux espèces chimiques [3] $A$ et $B$ dont l’une, $A$ par exemple, est capable d’activer à la fois la production du morphogène $B$ et sa propre production (activité auto-catalytique) et l’autre a une action inhibitrice sur la première. Cette condition est nécessaire pour que la réaction évolue vers un état d’équilibre dans chaque cellule prise indépendamment des autres. Dans un système « réel » les réactions chimiques sont beaucoup plus compliquées.
Turing a fait une autre hypothèse qui peut de prime abord paraître outrageusement simplificatrice mais qui s’est révélée extrêmement féconde. Il a supposé que le mécanisme de diffusion des morphogènes dans le tissu cellulaire était isotrope, c’est à dire n’avait pas de direction privilégiée. Cela entraîne que les équations sont invariantes par les symétries du domaine occupé par le tissu dans l’espace. Nous verrons plus bas sur un exemple ce que cela veut dire. Cette hypothèse permet de prédire des structures macroscopiques qui sont celles que l’on observe dans le monde vivant.

Nous allons voir un exemple d’équations qui satisfait aux hypothèses de Turing. Il s’agit d’un réseau de $N$ cellules couplées à leur plus proche voisin le long d’un anneau. Le nombre $N$ est fini mais il peut être grand (de l’ordre de $10^6$ par exemple). Ce réseau se boucle sur lui-même : la cellule $N$ est couplée par un terme de diffusion à la cellule $N-1$ mais aussi à la cellule $1$ comme on le voit sur la figure ci-dessous.

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A quelle situation ce cas peut-il s’appliquer ? Par exemple à la morphogénèse de bras ou de tentacules comme pour cette méduse du genre Pelagia (photo prise par l’auteur entre Cannes et St Raphaël).

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Dans l’encadré ci-dessous $X_j$ et $Y_j$ sont les concentrations des morphogènes $A$ et $B$ dans la cellule numéro $j$, avec $j$ compris entre $1$ et $N$ et avec la convention que $N+1=1$. Il y a donc $2N$ équations en tout.

Un exemple d’équations de réaction-diffusion pour un réseau annulaire de cellules :
\[\frac{dX_j}{dt} = a-bX_j+\frac{X_j^2}{Y_j} + d_A(X_{j-1}-2X_j+X_{j+1}) \\ \frac{dY_j}{dt} = -Y_j+X_j^2 + d_B(Y_{j-1}-2Y_j+Y_{j+1})\]

Les membres de gauche de ces équations sont les vitesses d’évolution (dérivées par rapport au temps $t$) de la concentration des deux morphogènes. Ces équations sont des équations différentielles dont les solutions sont des fonctions du temps : $X_j(t), Y_j(t)$.
Les membres de droite sont la somme de deux expressions.
La première ne dépend que des concentrations dans la cellule $j$ elle-même. S’il n’y a pas de couplage entre cellules, c’est-à-dire si l’on pose $d_A=d_B=0$, on voit que chaque cellule évolue bien indépendamment des autres, c’est la partie « réaction » des équations. Disons quelques mots sur l’origine de ces termes de réaction. Les coefficients $a$ et $b$ sont des nombres positifs qui caractérisent la réaction chimique. Les termes $a-bX_j$ et $-Y_j$ expriment la dégradation des molécules des morphogènes $A$ et $B$ au cours de la réaction. Si seuls ces termes étaient présents dans le membre de droite des équations, la concentration du morphogène $A$ tendrait vers la valeur limite $a/b$ et celle du morphogène $B$ tendrait vers 0 quand le temps $t$ s’écoule
 [4].
Le terme $X_j^2$ exprime le fait que la réaction est catalytique : elle produit du morphogène $A$ (autocatalyse) et du morphogène $B$. Cependant dans la première équation ce terme est divisé par $Y_j$. Ceci entraîne que lorsque la concentration de $B$ croît, elle s’oppose à la production de $A$, ce qui traduit l’effet inhibiteur de $B$.

Les expressions en facteur des coefficients de diffusivité $d_A$ et $d_B$ sont les termes de diffusion. Ces termes représentent un échange de concentration des morphogènes entre la cellule $j$ et ses plus proches voisines. On observe que si on remplace dans ces termes de diffusion le nombre $j$ par $j+1$, on obtient les termes de la cellule $j+1$ (avec la convention $N+1=1$). Si d’autre part on permute $j-1$ et $j+1$ le terme de diffusion ne change pas. Le lecteur vérifiera sans peine que si l’on effectue sur les membres de droite des équations une permutation des indices de la forme $j\mapsto N-j$ (toujours avec la convention que $N+1=1$), alors il revient au même d’effectuer cette permutation sur les membres de gauche des équations. En résumé les équations ne changent pas si l’on effectue soit une permutation circulaire des indices (qui sont, rappelons-le, définis « modulo $N$ », c’est-à-dire que $N+1=1$), soit une permutation $j\mapsto N-j$.
Ces deux transformations sont également des symétries de rotation et de réflexion d’un polygone régulier à $N$ côtés. En effet, en numérotant les sommets du polygone de $1$ à $N$ on voit que la permutation $j\mapsto j+1$ correspond à une rotation d’angle $2\pi/N$, que l’on notera $R$. Donc en itérant $N$ fois $R$ on retrouve la configuration initiale : $R^N=I$ (On note $I$ la transformation « identité »). En plaçant le sommet $N$ sur l’axe horizontal du plan, on voit aussi que la permutation $j\mapsto N-j$ correspond à la réflexion par rapport à l’axe horizontal, que l’on notera $S$. On a bien sûr $S^2=I$. L’ensemble des combinaisons de ces transformations contient $2N$ éléments : $N$ rotations d’angles $2k\pi/N$ ($k=1,\dots,N$) et $N$ réflexions par rapport aux axes de symétrie du polygone (voir figure).

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J’ai écrit plus haut que $N$ est un grand nombre. On va supposer dans la suite que $N$ est infini. Le polygone à $N$ sommets considéré plus haut devient alors un cercle dont tous les points sont des sommets. Comme chaque sommet représente une cellule, on a maintenant une infinité de cellules, chacune d’entre elles étant repérée non plus par un indice entier, mais par un angle (nombre réel) entre $0$ et $2\pi$. Bien sûr, en réalité il n’y a qu’un nombre fini de cellules, mais ce passage à la limite continue est un procédé fréquent en modélisation de phénomènes physiques ou chimiques et on sait le justifier rigoureusement dans de nombreux cas (comme ici).
Par conséquent désormais une cellule n’est plus repérée par un nombre entier (un indice) mais par un angle qui repère sa position sur l’anneau. On écrira $X(\phi,t)$ et $Y(\phi,t)$ au lieu de $X_j(t)$ et $Y_j(t)$ ($\phi$ est défini entre $0$ et $2\pi$) et ces fonctions prennent la même valeur en $0$ et en $2\pi$ (fonctions définies sur un cercle). Ceci modifie l’expression des termes de diffusion mais nous n’aurons pas besoin de leur forme explicite. A présent les équations de réaction-diffusion sont invariantes par les symétries du cercle : rotations d’angle arbitraire et réflexions par rapport aux diamètres du cercle. L’ensemble de ces transformations se note $O(2)$. Cette propriété joue un rôle essentiel dans la recherche des solutions de nos équations et dans la compréhension du mécanisme par lequel les structures qui apparaissent sont sélectionnées.

Les équations de réaction-diffusion possèdent une solution indépendante du temps, donc un état d’équilibre (on dit aussi un état stationnaire), qui de plus est invariante par les transformations du groupe $O(2)$. Autrement dit pour cette solution tous les $X(\phi)$ sont égaux entre eux, de même pour les $Y(\phi)$. On dit que cette solution, ou cet état, est homogène. On voit en effet que les termes de diffusion sont nuls dans ce cas (on le vérifie sur l’expression donnée dans l’encadré ci-dessus et ça reste vrai dans la limite continue). Par conséquent pour calculer ces solutions il suffit de résoudre les deux équations algébriques
\[0 = a-bX+\frac{X^2}{Y} \\ 0 = -Y+X^2\]
Ces équations ont une unique solution $\hat X=\frac{a+1}{b}$, $\hat Y=\hat X^2$. On obtient la solution homogène du système de réaction-diffusion en posant $X(\phi)=\hat X$ et $Y(\phi)=\hat Y$ pour tout angle $\phi$.

On se pose la question de la stabilité asymptotique, ou en termes non mathématiques, de l’observabilité de cet état d’équilibre homogène. Pour comprendre cette notion j’utiliserai une analogie. Prenez un stylo et posez-le entre deux doigts de façon à ce qu’il soit retenu de tomber par terre mais qu’il puisse osciller librement (pas si facile que ça…). Le stylo pend verticalement, il ne bouge pas. C’est un point d’équilibre stable car si vous le déviez légèrement de sa position verticale il y retournera par des oscillations qui s’amortiront progressivement (à cause des frottements). A présent posez une extrémité du stylo sur votre doigt (ou sur une table) et tenez-le verticalement. Si vous ajustez soigneusement la position, quand vous lâchez le stylo celui-ci restera pendant quelques dixièmes de seconde immobile mais inévitablement il tombera… Il existe bien une position d’équilibre vertical dans ce cas mais elle est instable. On sait que la stabilité dépend de la position du centre de gravité du stylo par rapport au point d’appui...

Revenons à notre état d’équilibre homogène.
La théorie des équations différentielles stipule que si l’on se donne des fonctions $X(\phi)$ et $Y(\phi)$ (c’est-à-dire une condition initiale), suffisamment « proches » de l’état stationnaire défini par $(\hat X$ et $\hat Y)$ [5], alors il existe une et une seule solution qui « part » de cet état initial et qui est définie au moins sur un certain intervalle de temps. La solution peut aussi être définie pour tout $t$ et tendre vers l’état stationnaire homogène quand $t$ tend vers l’infini. Si c’est le cas pour tout$t$ et tH dblock-useraçon à cp;» de ltionnairea>]homogombet éta elle esrentieflagrant dare graela vomme 7;appui.Sgent pas si l&nlèvn effet que les termes de spatiales dite des écellules, c’est-i l’on pose $d_] Ceml">os commiliu arbitt, i)quent pon (diffusio a pa217(X,Yet $e l&au point217;aurons pas biés par par le nootrope)inie mique re qu& scienceualitaaire d)ieflagrant da$a=0,ermute bn queO$ à $N$ on j$.
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