Nos neurones se synchronisent-ils ?

Partie 1

Piste rouge Le 10 juillet 2017  - Ecrit par  Julien Chevallier, Patricia Reynaud-Bouret, avec la participation de Marc Monticelli pour les simulations Voir les commentaires

Les neurophysiologistes sont aujourd’hui capables d’enregistrer simultanément l’activité de plusieurs neurones. À partir de ces enregistrements, des méthodes statistiques permettent de détecter les moments où les neurones se synchronisent. Nous présentons succinctement l’une d’entre elles dans cette première partie.

Introduction

Comment fonctionnent nos neurones ?

Les neurones sont des cellules présentes en particulier dans le cerveau et la moelle épinière. Elles communiquent entre elles en émettant des signaux électriques appelés potentiels d’action, qui sont des variations brutales et caractéristiques du potentiel électrique de la membrane du neurone. Une fois émis ces signaux voyagent le long de l’axone pour arriver aux synapses où ils se transmettent au neurone voisin.

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Schéma d’un neurone
Les éléments grisés sont les synapses et dendrites d’autres neurones.

Le neurone récepteur cumule les informations obtenues de ses neurones voisins et émet à son tour un potentiel d’action si la quantité d’information reçue est suffisante. Les signaux reçus s’atténuant dans le temps, deux stratégies sont possibles pour transmettre un signal :

  1. les signaux reçus sont émis à une haute fréquence, le rythme de leurs arrivées est élevé,
  2. les signaux reçus sont synchronisés, ils arrivent tous (plus ou moins) en même temps au neurone récepteur.

La deuxième solution est plus rapide et moins coûteuse en énergie : plus petit nombre de signaux reçus (et donc émis) par le système pour être efficace.

Schéma de l’émission de potentiel d’actions par un neurone
Un neurone (le cercle ci-dessus) émet des potentiels d’action en réponse à des signaux reçus. Le code couleur correspond à l’« état d’excitabilité » du neurone : le blanc correspond à l’état de repos et le rouge correspond à l’état d’excitation (émission d’un potentiel d’action). Vous pouvez observer que la fréquence d’émission du neurone (donnée par le compteur en haut à gauche de l’animation) augmente avec le nombre de neurones synchronisés. A noter que cette fréquence empirique fluctue : beaucoup au début de l’expérience, et de moins en moins à mesure que le temps augmente.

Pourquoi cherche-t-on à détecter les synchronisations entre les neurones ?

Les neurophysiologistes ont observé que le régime « synchronisation » apparait à des moments précis d’une tâche, ou bien en présence de stimuli sensoriels particuliers dans certaines zones précises du cerveau [1]. Ce type de constatation leur permet, en particulier, de comprendre sous quelle forme l’information sensorielle est représentée dans le cerveau.

Le principal problème est que les neurophysiologistes n’ont accès qu’à une information très partielle sur l’activité des neurones. Grâce à des électrodes implantées dans le cerveau, ils peuvent enregistrer les temps d’émissions de potentiels d’actions (ces temps sont aussi appelés « spikes ») de deux neurones (ou plus) simultanément. Ils n’ont par contre pas accès au potentiel électrique de membrane de chacun des deux neurones.
En particulier, avec un animal effectuant certaines tâches, il est impossible d’observer quelque chose qui ressemble à l’animation ci-dessus : seuls les temps d’apparition des potentiels d’actions (les points lumineux sur l’animation), et non leur mouvement, sont disponibles, c’est-à-dire que les biologistes n’ont accès qu’à quelques trains de spikes comme celui ci-dessous.

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Train de spikes
Représentation des temps d’émissions de potentiels d’actions au cours d’une expérience.

A titre d’exemple, voici une expérience que Franck Grammont a réalisé à Marseille dans le laboratoire d’Alexa Riehle et qui a été analysée entre autres dans [GR-03] :

Un singe est assis devant un écran lumineux. Lorsque l’écran s’allume, il est ${\color{red}{\rm rouge}}$, et il passe au ${\color{green}{\rm vert}}$ au bout de 600 ou 1200 ms. Lorsque l’écran est ${\color{green}{\rm vert}}$, le singe doit alors toucher l’écran pour recevoir une goutte de jus de fruit. Le singe est entraîné pour ces deux durées (600 ou 1200 ms) mais il ne sait pas à l’avance quand est-ce que ce sera l’une ou l’autre.

Sur la figure ci-dessous, nous avons représenté en ${\color{gray}{\rm gris}}$ les trains de spikes pour deux neurones enregistrés simultanément au cours de cent essais qui étaient de durée longue (1200 ms). Au dessous, se trouvent deux lignes noires : la première correspond à l’allumage de l’écran, et la deuxième au passage de ${\color{red}{\rm rouge}}$ à ${\color{green}{\rm vert}}$. La ligne ${\color{blue}{\rm bleue}}$ ne correspond à aucun stimulus réel mais correspond à un signal fantôme que l’animal n’aurait pu voir que si l’essai avait été de courte durée (600 ms). Les deux boîtes finales correspondent au début du mouvement et fin du mouvement par le singe : comme ces temps sont variables, les boîtes donnent leur amplitude.

Enfin, en ${\color{red}{\rm rouge}}$ sont représentées les synchronisations entre émissions de potentiels d’action. On voit, en particulier pour cette paire de neurones, que ces synchronisations ont lieu en phase avec le signal fantôme, alors que rien ne se passe sur l’écran et que l’animal reste immobile. L’activité neuronale enregistrée en termes de synchronisation correspond donc à un processus purement cognitif de la part de l’animal.

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Traitement des données enregistrées sur un singe
Cette figure montre le caractère non trivial du problème. A l’oeil nu, il semble que les points gris présentent des synchronisations. Mais la méthode statistique utilisée montre que le nombre de coïncidences dans les zones grises n’est pas assez élevé pour être considérées comme des synchronisations plutôt que des pures coïncidences.

La suite de cet article consiste à expliquer quels outils mathématiques permettent de détecter les moments où les neurones se synchronisent, c’est-à-dire comment les points ${\color{red}{\rm rouges}}$ de la figure ci-dessus peuvent être obtenus. Plus précisément nous allons montrer comment la statistique permet de différencier les synchronisations de pures coïncidences.

Modélisation du problème

Comment modéliser les données ?

Tout d’abord l’enregistrement est coupé en petites plages de temps, par exemple, la plage de temps où les points ${\color{red}{\rm rouges}}$ apparaissent dans la figure précédente (entre 1.2 et 1.25 secondes). Nous allons décider si il y a ou non synchronisation sur cette plage fixée de durée $T$.
Dans la suite, nous nous intéressons aux trains de spikes de 2 neurones uniquement et pour simplifier nous considérons qu’il n’y a qu’un seul essai. Pour modéliser ces trains de spikes sur cette plage, nous les discrétisons à une certaine échelle de temps $d$, de telle sorte que chaque train de spikes devienne une suite de 0 et de 1, comme le montre la figure ci-dessous.

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Deux trains de spikes

Nous modélisons les trains de spikes de la manière suivante : le résultat de chaque case ($0$ ou $1$) correspond au résultat (pile ou face) du lancer d’une pièce truquée. La probabilité que la pièce tombe sur pile ($1$) est notée $p$ (paramètre inconnu du problème). La probabilité que la pièce tombe sur face ($0$) est par conséquent $1-p$.
L’observation d’un train de spikes sur une durée $T$ peut donc aussi être vu d’un point de vue plus synthétique comme $n=T/d$ résultats de lancer de pièce truquée [2].

Comme il y a deux trains de spikes, c’est comme si nous avions deux suites de $n$ résultats de lancer de deux pièces. Leurs paramètres sont notés $p_1$ pour le neurone 1 et $p_2$ pour le neurone 2.

Synchronisation ou coïncidence ?

On appelle coïncidence le motif suivant : « 1 » sur le premier neurone et simultanément « 1 » sur le deuxième neurone. Cela veut dire que les deux neurones ont émis un potentiel d’action quasiment en même temps. Par exemple, sur la figure ci-dessus, il y a une unique coïncidence.

Lorsqu’il y a synchronisation entre les deux neurones, ce motif est effectivement présent, mais il se peut que cela arrive juste par chance (c’est vraiment une pure coïncidence).

Nous avons donc, en présence d’une coïncidence, le choix :

  • soit c’est une synchronisation,
  • soit c’est une pure coïncidence.

Pour déterminer si il y a synchronisation ou non sur une plage, nous allons donc compter le nombre de coïncidences et le comparer à ce que l’on attend par chance.

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Schéma de la méthode : comparaison entre résultats expérimentaux et modèle théorique.
Si $N_{\rm obs}$ est largement supérieur à $N_{\rm pc}$, on peut penser que l’on observe des synchronisations. Mais, si $N_{\rm obs} \approx N_{\rm pc}$ on ne sait pas trancher entre synchronisations et pure coïncidences.

Qu’est-ce qu’une pure coïncidence ?

Si les deux neurones ne sont pas synchronisés, l’apparition d’un « 1 » sur un des trains de spikes n’a aucune influence sur l’apparition d’un « 1 » sur le second train de spikes [3].

Une pure coïncidence correspond donc au fait de voir une coïncidence alors que les trains de spikes ne sont pas synchronisés. On peut calculer la probabilité qu’un tel événement se produise.

On note $X_1$ la valeur de la case correspondant à un instant donné dans le train de spikes du neurone 1. Rappelons que la probabilité d’avoir un spike pour le neurone 1, c’est-à-dire $X_1=1$, est égale à $p_1$. Inversement, la probabilité de ne pas avoir de spike, c’est-à-dire $X_1=0$, est égale à $1-p_1$. De manière plus condensée, nous écrirons :
\[{\rm Proba}(X_1=1)=p_{1} \text{ et } {\rm Proba}(X_1=0)=1-p_{1},\]
et de même pour le neurone 2,
\[{\rm Proba}(X_2=1)=p_{2} \text{ et } {\rm Proba}(X_2=0)=1-p_{2}.\]

Sur la notation utilisée

A titre d’exemple, pour modéliser le résultat d’un lancer de dé équilibré [4] (chaque numéro de 1 à 6 a autant de chance d’être obtenu), nous utiliserions la notation suivante :
\[{\rm Proba}(\text{le résultat du lancer est 1})=\frac{1}{6}.\]
Tout ceci pour retranscrire le fait qu’il y a une chance sur six pour que le résultat du lancer soit 1.

On observe donc une coïncidence si $X_1=1$ et $X_2=1$. La probabilité d’apparition d’une coïncidence est alors notée
\[{\rm Proba}(X_1=1 \text{ et } X_2=1).\]

Si les deux neurones ne sont pas synchronisés alors on supposera qu’ils sont indépendants au sens probabiliste du terme. La probabilité d’apparition d’une pure coïncidence est alors
\[{\rm Proba}(X_1=1 \text{ et } X_2=1)={\rm Proba}(X_1=1)\times{\rm Proba}(X_2=1)=p_1p_2.\]

Sur l’indépendance

Pour expliquer comment nous calculons cette probabilité, reprenons l’analogie avec les lancers de dé. Nous cherchons à modéliser le résultat de deux lancers successifs d’un dé. Ce résultat est donc un couple d’entiers compris entre 1 et 6. En supposant que le résultat du premier lancer n’influence en rien le résultat du second (ce qui est le cas pour les neurones que nous étudions dès lors qu’ils ne sont pas synchronisés), chaque couple d’entiers entre 1 et 6 est équiprobable (a autant de chance d’être observé). Il y a exactement $6\times6=36$ tels couples d’entiers. Ainsi il y a une chance sur trente-six d’observer un couple d’entiers donné. On remarque donc que
\[{\rm Proba}(\text{le résultat des deux lancers est (1,1)})=\frac{1}{36}=\frac{1}{6}\times\frac{1}{6},\]
ce qui est égal à
\[{\rm Proba}(\text{le résultat du premier lancer est 1})\times {\rm Proba}(\text{le résultat du second lancer est 1}).\]
Autrement dit, la probabilité d’une conjonction d’évènements indépendants (le premier lancer donne 1 et le second donne 1) est égale au produit des probabilités individuelles.

En revanche, si il y a synchronisation entre les deux neurones, leurs spikes ont tendance à coïncider plus souvent et donc la probabilité d’observer une coïncidence va être alors strictement plus grande que $p_1p_2$.

Méthode pour détecter les synchronisations

On va maintenant compter le nombre de coïncidences observées $N_{\rm obs}$ et le comparer à un nombre de pures coïncidences attendu : si $N_{\rm obs}$ est « trop grand » par rapport au nombre de pures coïncidence attendu, on considèrera que les coïncidences sur la plage envisagée ne sont pas des pures coïncidences mais bel et bien des synchronisations.
Le nombre de pures coïncidences attendues peut être défini de plusieurs façons.

Nombre de pures coïncidences en moyenne

Le nombre de pures coïncidences attendues peut être compris comme la moyenne du nombre de pures coïncidences, que nous pouvons calculer comme suit. A chaque instant entre $1$ et $n$, une pure coïncidence se produit avec probabilité $p_1p_2$. Sur les $n$ instants possibles d’apparition, il y a donc seulement une proportion $p_1p_2$ d’instants pour lesquels se produiront des coïncidences en moyenne. Le nombre moyen de pures coïncidences est donc
\[n p_1p_2.\]

Mais, le nombre de coïncidences — et même le nombre de pures coïncidences — est aléatoire (comme le résultat d’un lancer de dé). Sa valeur fluctue, comme le montre l’animation suivante quand on l’utilise plusieurs fois (nous vous invitons à appuyer sur le bouton « Relancer »).

Deux trains de spikes simulés
Le compteur en haut à gauche donne le nombre de coïncidences (colonnes rouges) générées au cours de l’expérience. En utilisant le bouton « Relancer », observez que ce nombre fluctue autour du nombre moyen de coïncidences calculé par le modèle théorique. Le paramètre $s$ mesure le degré de synchronisation entre les deux trains de spikes.

Dans le cas où le paramètre de synchronisation est $s=0$, il n’y a pas de synchronisation et toutes les coïncidences observées sont des pures coïncidences. En renouvelant l’expérience avec les mêmes paramètres, on se rend compte que leur nombre fluctue. En choisissant un paramètre $s$ non nul, on voit aussi que parfois le nombre de coïncidences observées dans ce cas est proche du nombre de pures coïncidences observées (pour $s=0$).

La distribution du nombre de pures coïncidences

Le nombre de pures coïncidences fluctue autour du nombre moyen $np_1p_2$. Pour comprendre ces fluctuations, on peut renouveler l’expérience ci-dessus un grand nombre de fois (dans le cas $s=0$). L’animation ci-dessous propose de calculer la fréquence d’obtention $f_m(k)$ de $k$ pures coïncidences en fonction du nombre $m$ de simulations faites. Nous conseillons au lecteur d’utiliser des grandes valeurs pour le paramètre $m$ pour obtenir un résultat plus stable et précis.

Passez la souris sur une des barres de l’histogramme pour obtenir des informations supplémentaires :

  • la valeur de $k$ (sur l’axe des abscisses),
  • la fréquence d’obtention de cette valeur $k$ (à gauche),
  • et la fréquence d’obtention d’une valeur supérieure à $k$ (en haut).
    $\ $

En augmentant le nombre de simulations, on peut voir que les fréquences $f_m(k)$ se stabilisent autour d’une valeur qui est ${\rm Proba}(\text{Nombre de pures coïncidences}=k)$. Nous vous invitons à utiliser le bouton « Relancer » avec $m=2000$ pour voir que l’histogramme obtenu varie très peu d’un simulation à l’autre. Cette convergence est en fait un théorème bien connu des probabilistes appelé la loi des grands nombres.

La distribution du nombre de pures coïncidences, c’est-à-dire la connaissance de
\[ {\rm Proba}(\text{Nombre de pures coïncidences}=k),\]
pour tous les nombres $k$ possibles, est en général difficile à calculer [5].

La méthode consiste ensuite à chercher le plus petit nombre $k$ tel que
\[{\rm Proba}(\text{Nombre de pures coïncidences}\geq k) \leq 5\%.\]
Il est noté $k_{5\%}$. Vous pouvez vous amuser à chercher ce nombre sur l’animation ci-dessus (grâce au compteur qui s’affiche en haut lorsqu’on passe la souris sur l’histogramme).

Règle de décision

On utilise en général, $k_{5\%}$, comme la valeur critique au delà de laquelle on décide qu’il y a trop de coïncidences pour qu’elles soient pures. Autrement dit si le nombre de coïncidences observées est trop grand, c’est-à-dire
\[\begin{equation}\label{regle} N_{\rm obs}\geq k_{5\%}, \end{equation}\]
on décrète que, sur la plage de temps considérée, les neurones sont synchronisés. En effet, sous l’hypothèse que les trains de spikes sont indépendants, observer plus de $k_{5\%}$ coïncidences est possible mais peu probable (moins de $5\%$). Donc, si $N_{\rm obs}\geq k_{5\%}$, le statisticien considère que c’est douteux : il va rejeter l’hypothèse d’indépendance et décréter qu’il y a synchronisation.

Comme on l’a vu, sur l’animation 2, le nombre de coïncidences observées $N_{\rm obs}$ fluctue. Avec la règle de décision précédente — équation ($\ref{regle}$) — si le paramètre de synchronisation $s$ est nul, alors la probabilité de se tromper, c’est-à-dire de décréter qu’il y a synchronisation alors que ce ne sont que des pures coïncidences, est plus petite que $5\%$ (par définition de $k_{5\%}$). On appelle cette probabilité l’erreur de type 1 (cf le tableau ci-dessus). On ne sait pas encore ce qui se passe si $s >0$, i.e. en cas de synchronisation, mais on espère que dans ce cas-là, il y aura plus de coïncidences ($N_{\rm obs}$ sera beaucoup plus grand) et que la probabilité de décréter qu’il y a synchronisation sera alors beaucoup plus grande que $5\%$ et idéalement proche de $100\%$ [6]. Cela voudra dire que l’erreur de type 2 (la probabilité de dire qu’il n’y a pas de synchronisation alors qu’elles existent) est faible.

Décision\Réalité $s=0$ $s>0$
Pas de synchronisation Pas d’erreur Erreur de type 2
Synchronisation Erreur de type 1 Pas d’erreur

Tableau récapitulatif de tous les cas possibles selon :
1/ le comportement réel et inconnu des neurones ($s=0$ ou $s>0$),
2/ la décision prise par le statisticien au vu des données.

Quatre cas de figures sont donc possibles. Deux d’entre eux correspondent à un bon jugement du statisticien alors que les deux autres correspondent à une erreur de jugement.

Ce que l’on vient de décrire est en fait une procédure de test statistique d’indépendance entre les deux trains de spikes [7]. Comme dans tout test, on contrôle en fait seulement l’erreur de type 1 : la probabilité de se tromper en disant qu’il y a synchronisation, alors qu’il n’y en a pas, est, par construction, plus petite que le niveau $5\%$.

Remarque : Le niveau $5\%$ est arbitraire. Si on le remplace par une valeur plus faible (on s’autorise moins d’erreur de type 1), alors la valeur critique $k$, au delà de laquelle on décrète qu’il y a synchronisation, augmente (vous pouvez le vérifier sur l’animation 3) et donc on décrètera de moins en moins souvent qu’il y a synchronisation (l’erreur de type 2 va augmenter). Il n’est généralement pas possible de ne pas commettre d’erreur. Cela se voit aussi sur l’animation 2 où, avec des paramètres $s>0$ mais petits, il y a synchronisation mais le nombre de coïncidences reste sensiblement le même que dans le cas des pures coïncidences : nous vous proposons de garder les paramètres $p_1$ et $p_2$ fixes (par exemple $p_1=p_2=0.5$) et de faire varier $s$ pour voir son influence.
L’erreur de type 2 (dire qu’il n’y a pas synchronisation alors que c’est le cas) est généralement plus difficile à évaluer : en particulier, elle dépend du paramètre de synchronisation $s$.

Conclusion

La méthode présentée dans cet article est une version simplifiée de la méthode des Unitary Events introduite par Sonja Grün dans les années 90 [G-96] pour étudier les trains de spikes et leur synchronisation. La difficulté principale d’un point de vue mathématique est d’obtenir une bonne approximation de la distribution des nombres de pures coïncidences avec le moins d’hypothèses possible sur les trains de spikes sous-jacents (ici on a fait la très forte hypothèse que cela ressemble à des lancers de pièces successifs mais le phénomène biologique peut être beaucoup plus complexe : le neurone doit se reposer entre deux spikes, il réagit aux stimuli extérieurs qui viennent modifier son excitabilité, etc) et avec très peu d’essais successifs. De nombreuses variantes ont donc été développées, la plupart consistant à plus ou moins bien approcher la distribution du nombre de pures coïncidences avec plus ou moins d’hypothèses sur les trains de spikes sous-jacents : en particulier, la première figure (avec les plages de synchronisation en ${\color{red}{\rm rouge}}$) a été obtenue avec la méthode Permutation UE [ABFRB-16], qui ne fait aucune hypothèse sur la loi sous-jacente des trains de spikes. De plus, un problème qui n’est pas étudié ici, mais qui est fondamental, est que, pour obtenir cette figure, on effectue plusieurs centaines de tests simultanément pour trouver la « plage » ${\color{red}{\rm rouge}}$ parmi toutes les plages possibles. Cette multiplicité des tests [8] demande l’introduction de nouvelles notions et méthodes statistiques plus élaborées.

Une des versions les plus abouties de la méthode des Unitary Events [LGGD-10] est programmée dans le projet européen « Human Brain Project », qui a pour but de modéliser à grande échelle le fonctionnement du cerveau.

A ce stade de l’étude, nous avons seulement une procédure qui contrôle l’erreur de type 1 (dire qu’il y a des synchronisations alors qu’il n’y en a pas). Pour que la procédure marche bien en pratique, il faut aussi comprendre dans quelle mesure notre procédure permet de détecter des synchronisations quand elles ont vraiment lieu. C’est l’objet de la partie suivante, qui est plus difficile techniquement.

Bibliographie

[GR-03] Grammont, F., & Riehle, A., Spike synchronization and firing rate in a population of motor cortical neurons in relation to movement direction and reaction time, Biological cybernetics, 2003.

[G-96] Grün, S., Unitary joint-events in multiple-neuron spiking activity : detection, significance, and interpretation, 1996.

[ABFRB-16] Albert, M., Bouret, Y., Fromont, M., & Reynaud-Bouret, P., Surrogate data methods based on a shuffling of the trials for synchrony detection : the centering issue, Neural Computation, 2016.

[LGGD-10] Louis, S., Gerstein, G. L., Grün, S., & Diesmann, M., Surrogate spike train generation through dithering in operational time, Frontiers in computational neuroscience, 2010.

Post-scriptum :

Nous remercions Stéphane Labbé pour nous avoir proposé d’écrire cet article et accompagné dans le processus de rédaction, et Jean-Romain Heu pour ses encouragements, remarques et commentaires.

Article édité par Stéphane Labbé

Notes

[1Plus précisément, le phénomène de synchronisation est relié à la capacité de reconnaissance visuelle et à l’apprentissage.

[2Le modèle que nous utilisons ici est connu sous le nom de processus de Bernoulli. Chaque case est modélisée par une variable de Bernoulli indépendante du reste.

Variable de Bernoulli

C’est une variable qui vaut $0$ ou $1$. Son paramètre, noté $p$, est égal à la probabilité que la variable vaille $1$. Plus généralement, le lecteur intéressé par une vulgarisation du concept de variable aléatoire pourra consulter la vidéo suivante.

[3On parle alors d’indépendance entre les deux trains de spikes au sens probabiliste du terme.

[4Nous utilisons ici un dé à six faces. Les amateurs de jeux de rôle connaissent d’autres dés construits à partir des solides de Platon (voir l’article de Wikipédia)

[5Notons que dans le cas simple où l’apparition d’un spike à un instant donné ne dépend pas de ce qui s’est passé aux autres instants (ce qui a été simulé dans les deux animations précédentes), on obtient alors que le nombre de pures coïncidences suit une loi binomiale de paramètre $n$ et $p_1p_2$.
Pour information, la loi binomiale est bien approchée par la loi normale lorsque $n\geq 30$, $np_1p_2\geq 5$ et $n(1-p_1p_2)\geq 5$. Ce phénomène s’observe sur l’animation qui produit un histogramme (choisir $m=2000$).

[6La justification mathématique de cette intuition sera abordée dans la partie suivante.

[7Nous renvoyons à l’article suivant qui traite de l’utilisation de tests statistiques pour évaluer la capacité de précognition.

[8La notion de multiplicité des tests est également abordée dans l’article suivant.

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Pour citer cet article :

Julien Chevallier, Patricia Reynaud-Bouret, avec la participation de Marc Monticelli pour les simulations — «Nos neurones se synchronisent-ils ?» — Images des Mathématiques, CNRS, 2017

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