Daniel Bernoulli, pionero de los modelos matemáticos en medicina

Piste verte Le 12 janvier 2010  - Ecrit par  Pierre de la Harpe, Jean-Pierre Gabriel
Le 9 juin 2020  - Traduit par  Andrés Navas
Article original : Daniel Bernoulli, pionnier des modèles mathématiques en médecine Voir les commentaires
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Si el rol de las matemáticas en las ciencias de la vida está en pleno auge (ver por ejemplo los artículos de Bernard Prum en este sitio [1]), este rol no es de ayer. Proponemos evocar aquí un trabajo de 1760, debido a Daniel Bernoulli (1700-1782), que a través de un modelo matemático permite cuantificar las ventajas de la variolización. Este hito marca el nacimiento de una rama científica y, aún más, de una actitud, que impulsa a los matemáticos a intervenir en materias médicas.

Este artículo se divide en dos partes. La primera describe algunos de los resultados de Bernoulli con un mínimo de técnica matemática y sin reproducir ninguno de los cálculos originales. Por lo tanto, está dirigida a un público amplio : se puede creer con seguridad en las conclusiones de estos cálculos
E IGNORAR LA SEGUNDA PARTE. Esta está dedicada a los detalles técnicos, y asume que el lector tiene cierto dominio del cálculo diferencial e integral.
Esta herramienta matemática se desarrolló en la segunda mitad del siglo XVII,
fundamentalmente por Newton y Leibniz, así como muchos otros.

El contexto de los resultados

El 16 de abril de 1760, la Real Academia de Ciencias de París presenta un trabajo de Daniel Bernoulli en lectura pública : su Ensayo de un nuevo análisis de la mortalidad por viruela y los beneficios de la inoculación para prevenirla, que se publicará recién en 1766 [2]. Muy probablemente, se trata del primer modelo matemático en epidemiología.

La viruela es una enfermedad de la que, hoy en día, se conoce su origen viral. Ella se manifiesta con una fiebre seguida de un fuerte sarpullido. Es una enfermedad muy grave, a menudo mortal o que puede causar, entre otras cosas, desfiguración o ceguera. También es muy contagiosa entre humanos, pero no ataca, como tal, a otros mamíferos (es importante distinguir la viruela de sus variantes animales, incluida la de las vacas ; precisamente, la palabra ’’vacuna’’ nace de aquí). No hay cura conocida para la viruela : las únicas opciones de control son la vacunación preventiva [3] y el aislamiento de los enfermos. Es una enfermedad autoinmune : uno no se enferma dos veces de ella.

Hoy, gracias a largas luchas a gran escala, la viruela ya no es relevante. Sin embargo, alrededor de 1950, el número de casos anuales de viruela en el mundo se estimaba en torno a los 50 millones. La Organización Mundial de la Salud (OMS) organizó campañas mundiales basadas en la vacunación, la vigilancia y el aislamiento. Estas tuvieron tanto éxito que, el 29 de octubre de 1979, la OMS pudo declarar la viruela erradicada de la faz de la tierra
 [4].

La viruela fue un problema de salud pública importante en todo el mundo (incluido Europa) desde su surgimiento a principios del siglo XVI. En el tiempo de Bernoulli, se le atribuye la causa de aproximadamente un treceavo de todas las muertes en el mundo. Afectó mucho más a los niños, pues los individuos que llegaban a la edad adulta muy frecuentemente lo hacían inmunizados por haber sobrevivido a ella en la niñez. En Europa occidental, las primeras inoculaciones datan de 1721. La inoculación de un individuo consiste en infectarlo con una forma atenuada de la enfermedad. El proceso fue traído desde el Imperio Otomano por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador británico en Constantinopla y extrovertido personaje. La inoculación no estaba exenta de peligro, y dio lugar a debates muy intensos, especialmente en la dificultad de elegir entre el riesgo de muerte inmediata debido a la inoculación y el riesgo de morir en el futuro indefinido al contraer ’’naturalmente’’ la enfermedad.

Daniel Bernoulli estaba idealmente preparado para estudiar este problema. En la Universidad de Basilea, enseñó sucesivamente anatomía, botánica y física.
Contemporáneo y amigo de Euler, también fue profesor de matemáticas en San Petersburgo. Recibió diez veces el precio anual de la Academia de Ciencias de París, lo cual agradeció ampliamente pues con esto pudo aumentar su modesto ingreso (dependía en gran medida de la buena voluntad de los mecenas). Para la viruela, su contribución inmensamente original fue proponer un modelo matemático para evaluar la efectividad de la inoculación.

Bernoulli tenía a su disposición los datos recopilados por Halley
 [5], autor en 1693 de una tabla de sobrevida [6]. Los datos habían sido recolectados en Breslavia (Polonia), ciudad conocida en ese momento por tener un mínimo de inmigración y emigración y, por lo tanto, considerada como representativa de la evolución natural de una población humana. Para entonces, había alrededor de 34.000 habitantes en Breslavia. Bernoulli tuvo la idea de examinar matemáticamente la tabla de Halley para extraer la información oculta sobre la viruela. Se trataba de establecer primeramente cómo hubiera sido esta tabla primero sin el daño de la viruela,
y luego sin estos daños pero teniendo en cuenta los riesgos de la inoculación. Es importante insistir sobre la ausencia total de cualquier mención de viruela en el trabajo de Halley, cuya tabla indicaba tan solo la cantidad de sobrevivientes después de $ x $ años ($ 1 \le x \le 84 $) de una población inicial de 1000 individuos.

Bernoulli extrajo de los datos de Halley aquello que se adaptaba a su demostración, y elaboró una tabla -reproducida a continuación-
que indica para cada año del 1 al 24 (columna 1) el número de sobrevivientes
de una población inicial de 1.300 recién nacidos (columna 2). Vemos, por ejemplo, 1000 al año, 646 a los 12 años, y 572 a los 24 años. (Bernoulli justifica el número inicial de 1300, que no encuentras en la lista de Halley, por extrapolación).

Las otras columnas resultan del modelo y de los cálculos de Bernoulli. La columna 3 indica el número de los sensibles (se denomina ’’sensible’’ a quien no ha enfermado de la viruela y, por tanto, que no es inmune). En la columna 4 aparece el número de sobrevivientes a la viruela, en la columna 5 el número de individuos que contraen la viruela (un octavo [7] del promedio entre el número de sensibles del año en curso y el de sensibles del año precedente), y en la columna 6 el número de muertos por viruela (un octavo [8] de la columna 5). Dejamos a cargo del lector la tarea de explicitar estas dos últimas columnas.

Podemos observar un valor especial para la época -calculado por Daniel Bernoulli— : la esperanza de vida era tan solo de 26 años y 7 meses.

Podemos comparar esto con los valores actuales de esperanza de vida, por ejemplo, en Suiza : 84,4 años para las mujeres y 79,7 años para los hombres...
 [9] A comparar también con otros países, para los cuales puede bajar hasta
menos de 33 años [10].

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Además de la tabla de Halley, Bernoulli disponía de tres datos numéricos.

(1) El número $n$, que indica que un sensible tiene cada año una chance sobre $n$ de enfermarse de viruela (hoy se utilizaría más bien la tasa que mide la probabilidad de que un sensible se enferme de viruela en un año ; esta noción de tasa es más cómoda si su valor no es el inverso de un entero -por ejemplo, si su valor es 0,4-, pero Bernoulli utiliza $n$). Tras discutir sus fuentes Bernoulli, adopta el valor $n=8$.

(2) El número $m$, que indica que un contaminado tiene una chance sobre $m$ de morir de viruela (hoy se utilizaría la tasa de mortalidad debida a la viruela). Las estadísticas de esos años indican igualmente que $m=8$ [11].

(3) El número $N$, que indica que un sensible tiene una chance sobre $N$ de morir por la variolización. De acuerdo a los datos de los que disponía Bernoulli, $N=200$.

El modelo y los cálculos de Bernoulli le permitieron estimar el número de sobrevivientes después de $x$ años para una población sistemáticamente variolizada desde el inicio de su vida. De manera precisa, Bernoulli denota $\xi(x)$ [12] el número de sobrevivientes después de $x$ años ($x$ entre 0 y 24) en la muestra de Halley. Se trata de números conocidos ; por ejemplo, $\xi(1)=1000$, $\xi(12)=646$ et $\xi(24)=572$. Luego, siguiendo su modelo, calcula tres números para cada año $x$ entre 0 y 24 :

(*) el número $s(x)$ de sensibles presentes a los $x$ años en la muestra de Halley (columna 3 de la tabla de arriba) ;

(*) el número $z(x)$ que aparece en un ’’cohorte virtual’’ de una población sin viruela ;

(*) el número $((N−1)/N) z(x)$ de sobrevivientes en $x$ años en una población sistemáticamente inoculada.

En tres fórmulas (que bien puede pasar por alto en una primera lectura, pero cuya demostración aparece más abajo) :
\[ s(x) = \frac{m}{(m-1) e^{x/n} + 1} \xi(x) , \]
\[ z(x) = \frac{ m e^{x/n} }{ (m-1) e^{x/n} + 1 } \xi(x) , \]
\[ \frac{N-1}{N} z(x) = \frac{N-1}{N} \frac{ m e^{x/n} }{ (m-1) e^{x/n} + 1 } \xi(x) . \]
De la última fórmula se deduce fácilmente una consecuencia espectacular : en una población sistemáticamente inoculada, la esperanza de vida sería

29 años y 7 meses. En comparación con las cifras de Halley, ¡hay una ganancia promedio de 3 años !

Observemos que Bernoulli calcula primero la esperanza de vida de una población inoculada sin ningún riesgo (29 años y 9 meses) antes de llegar
a los 29 y 7 meses definitivos, que incorpora el hecho de que la inoculación es mortal en un caso sobre 200. Esto le da pie para insistir en lo siguiente : ’’el interés público exige no solo que se use la inoculación, sino que se proceda rápidamente a ella (parágrafo 14 de su artículo)’’.

Observemos aquí uno de los signos de modernidad del enfoque de Bernoulli : el concepto de esperanza de vida era muy reciente en ese momento. Para una luz actual sobre el artículo de Bernoulli y referencias a algunas publicaciones de los últimos diez años, ver la presentación de Sally Blower, seguido de una traducción al inglés de largos extractos del artículo de Bernoulli [13]. Ver también dos publicaciones de Klaus Dietz y J.A.P. Heesterbeek : su carta a Nature que conmemora el aniversario 300 del nacimiento de Bernoulli titulado Daniel Bernoulli adelantado a la epidemiología moderna [14], o bien su artículo Le modèle épidémiologique de Daniel Bernoulli revisité [15].

Estos resultados fueron presentados en la Academia de Ciencias de Paría el 16 de abril 1760. Es muy probable que el enciclopedista d’Alembert haya estado en la audiencia, o quizás simplemente le hablaron de la comunicación. Como haya sido, d’Alembert atacó violentamente el trabajo de Bernoulli en una conferencia dada en la misma Academia el 12 de noviembre de 1760 [16].

De hecho, el modelo de Bernoulli no tuvo consecuencia práctica a corto plazo. No fue sino hasta mucho tiempo después que sirvió de inspiración para la epidemiología matemática, que comenzó a desarrollarse desde fines del siglo XIX. Fueron los modelos elaborados por esta ciencia los que, por ejemplo, sustentaron la decisión de los epidemiologistas estadounidenses de parar la vacunación sistemática contra la viruela en 1971 [17], varios años antes del anuncio de la erradicación de la enfermedad.

Las preguntas abordadas por Bernoulli siguen siendo de actualidad. Así, la OMS se fijó como objetivo eliminar la rubeola en 2010, y declaraba que, para esto, era indispensable que al menos el 95 % de la población sea vacunada. Lamentablemente, dadas las resistencias (a veces irracionales), la tasa es muy baja aún ; por ejemplo, en Suiza alcanza apenas 87% [18].
El debate sigue lejos de estar cerrado.

Los cálculos de Daniel Bernoulli

Como preámbulo, señalemos que esta segunda parte del artículo es muchísimo más técnica, dirigida a lectores matemáticos.

Aceptaremos la existencia de derivadas del tipo $\frac{d\xi}{dx}$, la cual denota la variación instantánea respecto del tiempo del número de sobrevivientes de un cohorte dado (obviamente, en esta notación $x$ es el tiempo ; podríamos por tanto escribir $\frac{d\xi}{dx}(x)$). No discutiremos el problema de que no podemos considerar a $\xi = \xi(x)$ como una función derivable, pues se trata de una función a valores enteros (número de individuos) y, por tanto, discontinua.

Así, en una primera aproximación, podemos pensar en $dx$ como siendo un pequeño intervalo de tiempo. El número de muertos entre el momento $x$ y $x+dx$ es
\[ -d\xi = \xi(x) - \xi(x + dx) \]
(notemos que $d \xi$ es una cantidad negativa, pues $\xi$ es una función decreciente de $x$ ; los dos miembros de la igualdad precedente son, entonces, positivos). Durante el intervalo $dx$, el número de sensibles que se enferman de viruela es $s dx / n$ (esto sería $s/n$ si $dx$ fuera un año, por definición del entero $n$), y el número de sensibles que mueren de viruela es $sdx / mn$
(por definición de $m$). Por lo tanto, el número total de individuos que mueren por causas diferentes a la viruela es
\[ -d\xi - \frac{sdx}{mn} . \]
Como la proporción de sensibles en la población total es igual a $s / \xi$, el número de sensibles que mueren por razones diferentes a la viruela es
\[ -s\frac{d\xi}{\xi} - \frac{ssdx}{mn\xi} . \]
Por otra parte, la disminución $-ds = s(x) - s(x+dx)$ del número de sensibles entre $x$ et $x+dx$ se debe a dos causas : las infecciones por viruela (seguidas o no de muerte), que contribuyen en $sdx / n$ -como fue observado más arriba-, y los muertos por otras causas que la viruela, que es el resultado del cálculo precedente. Podemos así igualar dos formas de contar la misma cantidad :
\[ -ds = \frac{s dx}{n} -s \frac{d\xi}{\xi} - \frac{ss dx}{mn \xi} , \]
lo cual se escribe
$\frac{s}{\xi} d\xi - ds = \frac{s dx}{n} - \frac{ss dx}{mn \xi}$,
es decir,
\[ \frac{ s \frac{d\xi}{dx} - \xi \frac{ds}{dx} }{ss} = \frac{\xi}{ns} - \frac{1}{mn} \]
(tras multiplicación por $\xi / ss$ y división por $dx$).

Para proseguir los cálculos, pensamos en los cocientes de $d\xi$ y $ds$ por $dx$ como siendo derivadas. Así, si hacemos $q = \xi / s$, obtenemos
\[ \frac{dq}{dx} = \frac{ s \frac{d\xi}{dx} - \xi \frac{ds}{dx} }{ss} = \frac{\xi}{ns} - \frac{1}{mn} = \frac{q}{n} - \frac{1}{mn} . \]
La solución de esta ecuación diferencial es ’’bien conocida’’ [19], y se escribe de la forma
\[ q(x) = \frac{1}{m} \left( e^{(x+C)/n} + 1 \right), \]
donde $C$ es la ’’constante de integración’’. Por definición de $\xi$ y $x$, tenemos $s(0) = \xi(0)$, de donde surge el valor de $C$, todo lo cual conviene escribir en la forma $e^{C/n} = m-1$. Para ir concluyendo, tenemos primero
\[ s(x) = \frac{ m }{ (m-1) e^{x/n} + 1} \xi (x), \]
y luego, con los valores numéricos $m = 8$ y $n = 8$,
\[ s(x) = \frac{ 8 }{ 7 e^{x/8} + 1} \xi (x) . \]
Así, si aceptamos el modelo, una multiplicación sencilla entrega el valor de $s(x)$ a partir del valor de $\xi(x)$ en la tabla de Halley. El modelo permite entonces extraer de la tabla la información $s(x)$, que se hallaba ’’escondida’’.

Hasta aquí, hemos reproducido los cálculos de los parágrafos 5 y 6 del artículo de Bernoulli (de 21 parágrafos en total). Bernoulli puede entonces fácilmente elaborar una tabla que indique los valores de $s(x)$ para $x$ entre 0 y 24. He aquí uno de sus comentarios : ’’[Esta] tabla, si bien es perfectamente conforme a nuestras hipótesis, no será nunca verdaderamente conforme a la Naturaleza ; sin embargo, estoy convencido de que no se aleja demasiado de ella, tanto por la pertinencia de nuestras hipótesis como por el hecho de que ninguno de sus números pareciera violar nociones generales ampliamente repertorizadas sobre la viruela.’’

Saltemos al parágrafo 13. La expresión $-d\xi - \frac{s dx}{mn}$ escrita más arriba indica que la tasa de mortalidad per cápita para todas las causas de muerte distintos a la viruela viene dada por
\[ \mu(x) = - \frac{1}{\xi(x)} \left( \frac{d\xi}{dx} + \frac{s}{mn} \right) . \]
Se sigue entonces que la evolución $z(x)$ de una población que no sufre de la viruela queda comandada por la ecuación
\[ \frac{dz}{dx} = - \mu(x) z(x) = \frac{ \frac{d\xi}{dx} + \frac{s}{mn} }{ \xi(x) } z(x) , \]
la cual se transforma fácilmente en
\[ \frac{d}{dx} \left( \log \frac{z(x)}{\xi(x)} \right) = \frac{1}{z} \frac{dz}{dx} - \frac{1}{\xi} \frac{d\xi}{dx} = \frac{ s }{ mn \xi} = \frac{ \frac{1}{n} }{ m \frac{\xi }{s} } . \]
Incorporando el valor de $\xi /s$ establecido más arriba, obtenemos primeramente
\[ \frac{d}{dx} \left( \log \frac{z(x)}{\xi(x)} \right) = \frac{ \frac{1}{n} }{ (m-1)e^{x/n} + 1 } = \frac{d}{dx} \left( \log \frac{ e^{x/n} }{ (m-1)e^{x/n} + 1 } \right) . \]
Luego, teniendo en cuenta que $z(0) = \xi(0)$, por simple integración obtenemos
\[ z(x) = \frac{ m e^{x/n} }{ (m-1) e^{x/n} + 1 } \xi(x). \]
Solo resta remplazar los valores $n = 8$ y $m-1 = 7$. Así, nuevamente, a partir del conocimiento de $\xi(x)$, se calcula fácilmente $z(x)$.

Post-scriptum :

La redacción de este texto data de septiembre de 2009. Poco tiempo después, nos informamos de que el trabajo de Daniel Bernoulli sobre la viruela forma parte de un capítulo del libro de Nicolas Bacaër, Histoires de mathématiques et de populations, publicado por Cassini en julio de 2009. Allí hay también un capítulo dedicado a la tabla de Halley, y otro sobre las críticas de d’Alembert. Cada uno de los 30 capítulos introduce a un tema sobre la dinámica de poblaciones, disciplina descrita como un lugar de encuentro entre las matemáticas, las ciencias sociales (demografía), la biología (genética de poblaciones y ecología) y la medicina (epidemiología).

Article original édité par Karine Chemla

Notes

[2Historia y recuerdos de la Real Academia de Ciencias de París, pp. 1-45, 1760 (1766) ; publicado en Die Werke von Daniel Bernoulli, Banda 2, Birkhäuser, 1982, p. 235-267.

[3Algunos lectores de este texto están vacunados, pero la vacuna contra la viruela ya no es obligatoria en Francia desde la ley del 30 de mayo de 1984, ver aquí.

[4Ver aquí.

[5Edmund Halley, 1656-1742, científico multidisciplinario británico, conocido especialmente por sus observaciones y cálculos sobre un cometa que hoy lleva su nombre.

[7Para este valor de un octavo, ver más abajo la introducción del entero $n$.

[8Para este otro valor de un octavo, ver la introducción del entero $m$.

[9Ver aquí.

[10Voir aquí.

[11Bernoulli insiste en que $8$ es un valor promedio, y que hay epidemias con $m=3$ y otras con valor $m=40$ en incluso mayor. Además, este promedio varía de un país a otro. Señalemos que la palabra ’’estadística’’ no está en uso en Europa en la época.

[12Prononciar ’’ksi de x’’.

[13Rev Med. Virol 2004, 14, p. 275-288, disponible aquí.

[14Klaus Dietz and J.A.P. Heesterbeek, Bernoulli was ahead of modern epidemiology, Nature, Vol. 408, 30 November 2000, p. 513-514, disponible aquí.

[15Klaus Dietz and J.A.P. Heesterbeek, Daniel Bernoulli’s epidemiological model revisited,
Mathematical biosciences 180 (2002), 1-21, disponible aquí.

[16Entre las críticas de d’Alembert, algunas poseen un genuino interés (ver el artículo citado en la nota al pie precedente). Sin embargo, uno no puede dejar de preguntarse si el célebre d’Alembert no estaba simplemente envidioso de que Bernoulli haya tratado un tema de una forma que hubiese aportado a su propia gloria. La opinión de Bernoulli sobre este punto relumbra en una carta a Euler, datada de abril de 1768, citada por Dietz y Heesterbeek :

Qué hacer con la falta de entendimiento del gran d’Alembert sobre las probabilidades... Como a menudo me veo injustamente tratado en sus obras, hace un tiempo tomé la decisión de no leer nada que salga de su pluma. La tomé con ocasión de un tratado sobre la inoculación, que envié a la Academia de París hace 8 años, y que en razón del análisis presentado fue muy bien recibido. Si puedo decirlo, se trata de una nueva provincia conquistada para las matemáticas. Pero me parece que el suceso de este análisis lo hirió. Lo critica de mil maneras, todas igualmente ridículas, y tras esto se erige a sí mismo como el primer autor de una teoría de la que él no había oído una sola palabra. Pero él sabía que mi trabajo no podría aparecer sino hasta siete u ocho años después, y solo podía tener conocimiento de él en calidad de Miembro de la Academia, frente a lo cual debía ser guardado celosamente en secreto. ¡Dolus an virtus quis in hoste requirat !

[17Ver N.T.J. Bailey,
The mathematical theory of infectious diseases and its applications,
Griffin, London, 1975.

[18Ver aquí.

[19Los estudiantes de un curso tradicional reconocerán aquí la suma de la solución general de una ecuación homogénea con una solución particular de una inhomogénea. Dicho sea de paso, existen ecuaciones diferenciales ’’de Bernoulli’’ -llamadas así en honor de Jacques Bernoulli (1654-1705), tío de Daniel-, pero la ecuación que nos interesa aquí no es ’’de Bernoulli’’ en este sentido.

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Pour citer cet article :

Andrés Navas — «Daniel Bernoulli, pionero de los modelos matemáticos en medicina» — Images des Mathématiques, CNRS, 2020

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