Monolix, un logiciel pour l’estimation de paramètres

Maths et Industrie

Ce billet fait partie d’une série sur les « Success stories » européennes liant Mathématiques et Industrie. Ces histoires ont été recueillies dans le cadre du projet intitulé Forward Look « Mathematics and Industry » coordonné scientifiquement par le Comité de Mathématiques Appliquées de l’EMS et financé par l’ESF. Nous les remercions, ainsi que les auteurs pour nous avoir autorisés à traduire ces textes en français. La traduction a été réalisée par Paul Vigneaux.

Auteur de la version originale : Marc Lavielle

Résumé

Monolix est un outil puissant pour l’estimation de paramètres et la modélisation en pharmacologie de population. Monolix est aujourd’hui développé par Lixoft, une spin-off issue d’Inria.

L’objectif

Pour évaluer l’impact d’un médicament, les chercheurs qui réalisent des essais cliniques doivent concevoir des modèles pour des phénomènes biologiques qui évoluent dans le temps et présentent un haut niveau de variabilité inter-sujets. Ces systèmes hautement variables sont décrits par ce que l’on nomme des modèles à effets mixtes non linéaires et font souvent intervenir des systèmes d’équations différentielles ordinaires, pour lesquels il est particulièrement difficile d’estimer leurs nombreux paramètres. Depuis une trentaine d’années, en vue de la diffusion sur les marchés, les pharmacologues qui veulent interpréter leurs essais cliniques utilisent des logiciels basés sur une linéarisation du modèle. Cette solution soulève toutefois des problèmes pratiques majeurs dans le cas des modèles complexes : pharmacocinétique–pharmacodynamique, dynamique virale, glucose-insuline, épilepsie …

L’objectif du projet de développement logiciel Monolix a été de développer de nouvelles méthodes plus performantes, les implémenter dans un logiciel et démontrer leur intérêt sur des problèmes complexes réels.

Mise en œuvre de l’initiative

Un groupe de travail de statisticiens universitaires et de biostatisticiens de l’INSERM et de l’INRA a été initié en 2003 autour des modèles non linéaires à effets mixtes et de leur application en pharmacologie de population.

Les toutes premières versions du logiciel Monolix développées à l’université Paris Descartes ont rapidement suscité l’intérêt de l’industrie pharmaceutique. Entre 2005 et 2008, Johnson & Johnson a apporté son soutien au développement du logiciel en finançant un post-doctorat.

En 2009, Inria a initié un projet de développement logiciel qui a rassemblé quatre ingénieurs co-financés par l’industrie. Un comité de pilotage scientifique de Monolix constitué des représentants des sponsors industriels (Novartis, Roche, Sanofi-Avantis, Johnson & Johnson, Astrazeneca) a été constitué dans le but de définir les spécifications du logiciel. Dans un même temps, plusieurs collaborations autour de l’utilisation de Monolix ont été établies avec d’autres entreprises.

Le problème

Afin de pouvoir aborder des modèles complexes, sans avoir recours à des techniques de linéarisation peu performantes, Monolix implémente, pour l’estimation de paramètres, plusieurs algorithmes stochastiques (SAEM, MCMC, recuit simulé, Importance Sampling, …) qui sont connus pour avoir de bonnes propriétés théoriques et pratiques. La méthodologie proposée a été étendue à des modèles complexes (modèles de Markov cachés, équations différentielles stochastiques, modèles de mélange, données de survie, etc).

Résultats

Initialement, Monolix était un modeste assemblage de quelques lignes de codes mais avec les années, il s’est considérablement étoffé ; il est maintenant largement utilisé tant dans la communauté académique que dans l’industrie. En particulier, il permet à l’industrie de résoudre certains des problèmes et modèles les plus compliqués qu’ils rencontrent. Le développement de ces nouvelles méthodologies et des logiciels a conduit à plusieurs collaborations fructueuses avec l’industrie pharmaceutique : modélisation de la dynamique du SIDA (Pfizer, Tibotec), de l’hépatite C (Roche), de l’activité épileptique (Pfizer). Ce projet est aussi une réussite du point de vue académique (collaborations internationales, ANR, publications, conférences, doctorats, …).

Devant les demandes importantes de l’industrie pour convertir Monolix en un véritable outil professionnel, Inria a initié une opération de transfert qui s’est concrétisé en 2011 avec la création de la spin-off Lixoft, lauréate du concours Oseo (catégorie création-développement).

Leçons apprises et reproductibilité

Le logiciel Monolix donne un exemple concret du fait que des collaborations scientifiques interdisciplinaires rapprochées peuvent conduire à des effets bénéfiques tangibles au niveau pratique. Un équilibre entre développement méthodologique, applications industrielles et développement logiciel est l’une des raisons du succès de ce projet.

Contact

Marc Lavielle (Marc.Lavielle@inria.fr). Inria Saclay, équipe POPIX.